Библиографическое описание:Влияние потенциальных терапевтических агентов на нейрогенез зрелого мозга в моделях нейродегенерации мозжечка : описание проекта. - [Б. м. : б. и.], 2025. - Б. ц. - Текст : непосредственный. Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами
Аннотация:На сегодняшний день абсолютное большинство наследственных нейродегенеративных заболеваний являются неизлечимыми. Смерть наступает через 5-10 лет после появления первых симптомов и, как правило, связана с соматическими осложнениями, такими как застойные процессы, неадекватный ответ на инфекции, а также нарушение дыхания, сердечно-сосудистой деятельности или развитие аспирационной пневмонии (Zoghbi HY, et al., 1988). Мы выбрали для своих исследований модель нейродегенерации мозжечка – спиноцеребеллярную атаксию 1 типа (СЦА1), как наиболее частую орфанную экстрапирамидную патологию северо-восточной Сибири. Этнический очаг данного заболевания, располагается в республике Саха (Якутия). Однако на севере Красноярского края также наблюдаются районы с большим количеством якутского населения, как в районе озера Ессей. В предыдущих работах по грантам РФФИ №20-415-242905, №19-315-90044, № 17-54-10005 и РНФ №23-25-00047 на моделях индуцированной неспецифической нейродегенерации нами было показано, что основные патогенетические принципы нейродегенеративного процесса имеют место и в патогенезе СЦА1 (Shuvaev et al., 2021a, Shuvaev et al., 2021b, Belozor et al., 2019). С другой стороны, нарушения в нейронах коры мозжечка и ствола мозга, вызванные мутацией гена ATXN1, уникальны и требуют специфических терапевтических решений (Serra et al., 2006). Поиск потенциальных способов терапии нейродегенеративных заболеваний ведётся постоянно в различных лабораториях мира, что уже в ближайшем будущем может снизить инвалидизацию и увеличить качество и продолжительность жизни таких больных. Основными перспективными препаратами в лечении нейродегенеративных процессов и, в том числе, СЦА1, являются блокаторы NMDA рецепторов (Berger et al., 1994; McShane et al., 2019; Levine et al., 2010; Iizuka et al., 2015). Другим направлением решения данной проблемы является подавление транскрипции мутантных генов, в нашем случае, гена ATXN1, и последующим снижением синтеза мутантного белка. Данный подход осуществляется с помощью введения в структуры мозга антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или малых интерферирующих РНК (siRNA) (Kerkhof et al., 2023). Клинические исследования в этом направлении уже ведутся (Prooije et al., 2023; Friedrich et al., 2018), однако внедрение препаратов в клинику требует изучения побочных эффектов и соотношения пользы и вреда для СЦА1 пациентов. Так одним из наиболее негативных потенциальных явлений при подавлении транскрипции мутантного атакина 1 может быть нарушенный нейрогенез, как это было показано ранее (Asher et al., 2016; Cvetanoviс et al., 2017). Нашей исследовательской группой, в рамках гранта РНФ №23-25-00047 было замечено выраженное негативное влияние блокаторов NMDA рецепторов на появление NR2B положительных интернейронов в коре мозжечка. Это также может свидетельствовать о нарушении локального нейрогенеза при использовании блокаторов NMDA рецепторов в зрелом мозге в норме и патологии. Стволовые клетки играют важную роль в поддержании структуры и функций мозга, обеспечивая непрерывное обновление и восстановление нервной ткани на протяжении всей жизни, а также процессы нейропластичности, обучения и запоминания [Reynolds et al., 1992]. В связи с этим, изучение нейрогенеза должно быть включено в обязательный перечень исследований потенциальных терапевтических агентов в лечении нейродегенеративных состояний, таких как СЦА1. Это позволит значительно сократить сроки внедрения в клинику новых терапевтических средств, влияющих на патогенез нейродегенеративных заболеваний и, в частности, СЦА1. В планируемой работе мы будем исследовать два наиболее перспективных терапевтических подхода – введение NMDA блокаторов и супрессоров транскрипции ATXN1 на нескольких моделях нейродегенерации мозжечка. Выявим тип и концентрацию этих агентов для дальнейших фундаментальных и прикладных исследований.
Год издания:2025
Количество экземпляров:
Твёрдая копия издания отсутствует в фонде библиотеки
