Библиографическое описание:Роль метаболического воспаления в развитии секреторного фенотипа клеток и когнитивной дисфункции у мышей при старении : научное издание / Е. Д. Хилажева, О. С. Белозор, Ю. А. Панина [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2022. - Т. 108, № 9. - С. 1200-1221. - ISSN 0869-8139. - ISSN 2658-655X, DOI 10.31857/S0869813922090072.
Аннотация:Старение организма характеризуется запуском многочисленных патофизиологических событий, которые включают воспаление, клеточную сенесценцию и развитие секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), измененную толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность (ИР). Значительный вклад в развитие ИР головного мозга вносит нейровоспаление из-за активации мультипротеинового олигомерного комплекса – NLRP3 инфламмасомы. Целью исследования явилось изучение нарушения механизмов инсулиновой сигнализации и метаболического воспаления в головном мозге стареющих мышей линии C57BL/6. Мы обнаружили, что у стареющих мышей происходит повышение количества сенесцентных клеток в срезах головного мозга и сокультуре астроцитов и нейронов, а также увеличение экспрессии фосфорилированных протеинкиназ PKR и IKKβ – компонентов метафламмасом. Другим компонентом метафламмасомы, экспрессия которого усиливалась в гиппокампе при старении, была IKKβ. В нашем исследовании было показано, что конститутивная активация IKKβ связана с клеточной сенесценцией и старением, а также с избыточной активацией NLRP3 инфламмасомы и увеличением продукции лактата у стареющих мышей. Изменения экспрессии инфламмасом в головном мозге находят отражение в изменении сложных форм поведения. В данном исследовании зафиксировано нарушение контекстуальной памяти у стареющих мышей, но не процесса приобретения и сигнальной памяти. Тем не менее, старение у мышей не приводило к изменению в экспрессии инсулиновых рецепторов, субстрата инсулиновых рецепторов 1 (IRS1phospho-S312). Это позволяет предположить, что при физиологическом старении, без признаков нейродегенерации, реактивного астроглиоза, еще не наблюдается нарушений инсулиновой сигнализации, но уже наблюдаются проявления метаболического воспаления. Таким образом, модуляция активности компонентов метафламмасом PKR и IKKβ может быть основой нового подхода управления механизмами метаболического воспаления и развития cвязанного со старением секреторного фенотипа клеток в головном мозге для улучшения когнитивных функций в пожилом и старческом возрасте.
Aging is accompanied by numerous pathophysiological mechanisms, which include inflammation, cellular senescence and development of the <i>senescence-associated secretory phenotype</i> (SASP), altered glucose tolerance, and insulin resistance (IR). А significant contribution to the development of brain IR is made by neuroinflammation due to the activation of the multiprotein complex – NLRP3 inflammasome. The aim of research was to study the disruption of the mechanisms of insulin signaling and metabolic inflammation in the brain in aged C57BL/6 mice. We found that in aging mice there is an increase in the number of senescent cells in brain sections and coculture of astrocytes and neurons, as well as an increase in the expression of phosphorylated protein kinases PKR and IKKβ, components of metaflammasomes. Another component of the metaflammasome, whose expression increased in the hippocampus during aging, was IKKβ. In our research, it was shown that constitutive IKKβ activation is associated with cell senescence and aging, as well as overactivation of the NLRP3 inflammasome and increased lactate in aging mice. Changes in the expression of inflammasomes in the brain are reflected in changes in complex behavior. This study documented impairment of contextual memory in aging mice, but not acquisition and signaling memory. However, aging in mice did not result in a change in the expression of insulin receptors, insulin receptor substrate 1 (IRS1phospho-S312). This suggests that during physiological aging, without signs of neurodegeneration, reactive astrogliosis, there are still no deterioration of insulin signaling, but manifestations of metabolic inflammation are already observed. Thus, modulation of the activity of the PKR and IKKβ metaflammasome components may be a new pathogenetically substantiated strategy for controlling the mechanisms of metabolic inflammation and developing <i>senescence-associated secretory phenotype</i> in the brain to improve age-dependent cognitive dysfunction.
